Hinweis: Ergänzende Daten zu diesem Artikel sind unter Clinical Cancer Research Online (http://clincancerres.aacrjournals.org/) verfügbar.Registrierungsnummern der Studien: NCT02715531 (GO30140) und NCT03434379 (IMbrave150).Andrew X. Zhu, Farshid Dayyani, Chia-Jui Yen, Zhenggang Ren, Yuxian Bai, Zhiqiang Meng, Hongming Pan, Paul Dillon, Shivani K. Mhatre, Vincent E. Gaillard, Sairy Hernandez, Robin Kate Kelley, Bruno Sangro;Alpha-Fetoprotein als potenzieller Surrogat-Biomarker für die Behandlung des hepatozellulären Karzinoms mit Atezolizumab + Bevacizumab.Clinic Cancer Res 15. August 2022;28 (16): 3537–3545.https://doi.org/10.1158/1078-0432.CCR-21-3275Atezolizumab + Bevacizumab ist der neue Behandlungsstandard für systemisches, nicht resezierbares hepatozelluläres Karzinom (HCC).Diese explorative Studie untersuchte die Reaktion des Alpha-Fetoproteins (AFP) während der Behandlung als potenziellen Ersatz-Biomarker für die Prognose der Kombinationstherapie.Daten aus Gruppe A der Phase-Ib-Studie GO30140 wurden verwendet, um den optimalen Zeitpunkt für die AFP-Messung und die AFP-Grenzwerte zu ermitteln, um Patienten anhand ihres besten bestätigten Ansprechens gemäß RECIST (IRF-RECIST) Version 1.1 zu unterscheiden, das von einer unabhängigen Prüfeinrichtung bewertet wurde: Responder von Non-Respondern und Patienten mit Krankheitskontrolle von primären Progressoren.Wir wandten diese Grenzwerte auf unabhängige Daten aus dem Atezolizumab + Bevacizumab-Arm der Phase-III-IMbrave150-Studie an, um Patienten basierend auf (i) Gesamtüberleben (OS) und progressionsfreiem Überleben (PFS) gemäß IRF-RECIST 1.1 und (ii) am besten zu unterscheiden bestätigtes Ansprechen gemäß IRF-RECIST 1.1.Wir leiteten AFP-Grenzwerte von ≥ 75 % Abnahme und ≤ 10 % Zunahme gegenüber dem Ausgangswert nach 6 Wochen ab, um Responder bzw. diejenigen mit Krankheitskontrolle zu identifizieren.Diese Grenzwerte hatten in GO30140 eine hohe Sensitivität und Spezifität.Bei IMbrave150-Patienten betrug die Sensitivität 0,59 und die Spezifität 0,86 für den AFP-Cutoff-Abfall um ≥75 %;die Sensitivität betrug 0,77 und die Spezifität 0,44 für den AFP-Cutoff-Anstieg von ≤10 %.Beide AFP-Cutoffs waren mit längerem OS und PFS verbunden, insbesondere bei Patienten mit Hepatitis-B-Virus-Ätiologie (HR < 0,5; p < 0,01).Das AFP-Ansprechen 6 Wochen nach Beginn der Behandlung ist ein potenzieller Ersatz-Biomarker für die Prognose von Patienten mit HCC, die Atezolizumab + Bevacizumab erhalten.Siehe den zugehörigen Kommentar von Cappuyns und Llovet, p.3405Ärzte haben Schwierigkeiten, die Wirksamkeit von Behandlungen beim hepatozellulären Karzinom (HCC) vorherzusagen, da es keinen optimalen Ersatzendpunkt für das Gesamtüberleben gibt.Darüber hinaus bestehen Herausforderungen bei der Interpretation der radiologischen Reaktion.Alpha-Fetoprotein (AFP) ist der am häufigsten getestete Serum-Biomarker bei HCC und gilt als Ausdruck einer aggressiveren Tumorbiologie und -belastung.Da Atezolizumab + Bevacizumab die Standardbehandlung für Patienten mit inoperablem HCC ist, untersuchten wir das AFP-Ansprechen als potenziellen Surrogat-Biomarker für die Prognose für die Kombinationstherapie bei Patienten mit erhöhtem AFP-Ausgangswert.AFP-Grenzwerte von ≥ 75 % Abnahme oder ≤ 10 % Zunahme, gemessen 6 Wochen nach Beginn der Behandlung, waren mit einem längeren Gesamt- und progressionsfreien Überleben verbunden und zeigten Potenzial als Surrogat-Biomarker für das Ansprechen.Die Ergebnisse dieser explorativen Analyse können klinisch nützlich sein, um die Wirksamkeit von Atezolizumab + Bevacizumab bei Patienten mit systemischem, behandlungsnaivem, inoperablem HCC frühzeitig in der Behandlung vorherzusagen, und helfen, die Patientenversorgung zu informieren.Alpha-Fetoprotein (AFP) ist der am häufigsten getestete Serum-Biomarker beim hepatozellulären Karzinom (HCC), und eine Überexpression von AFP wird als Ausdruck einer aggressiveren Tumorbiologie und -belastung angesehen (1).Etwa 40 % der Patienten mit inoperablem HCC haben einen AFP-Ausgangswert von ≥ 400 ng/ml (2).Bei Patienten mit HCC ist ein AFP ≥ 400 ng/ml unabhängig vom Tumorstadium ein negativer Prognosefaktor für das Gesamtüberleben (OS) und ist zu einem Stratifizierungsfaktor für die meisten klinischen Phase-III-Studien bei inoperablem HCC geworden (1).Über den prognostischen Einfluss der AFP-Ausgangswerte hinaus deuten verschiedene Studien darauf hin, dass AFP-Veränderungen während der Behandlung oder nach der Behandlung in allen Krankheitsstadien Surrogat-Biomarker für das Ansprechen sowohl auf die systemische als auch auf die lokoregionale Behandlung sind (3, 4).Derzeit gibt es keinen optimalen Surrogat-Endpunkt für OS in HCC (5).Es hat sich gezeigt, dass die objektive Ansprechrate und das progressionsfreie Überleben (PFS) eine geringe bzw. moderate Korrelation zum OS aufweisen, und es bestehen Herausforderungen bei der Interpretation des radiologischen Ansprechens (4, 6).Daher werden neue Surrogat-Biomarker für das frühe Ansprechen bei HCC benötigt, wie z. B. das AFP-Ansprechen während der Behandlung (5, 6).Viele Studien haben das AFP-Ansprechen nach einer systemischen Therapie anhand unterschiedlicher Kriterien bewertet (7–12).Eine Metaanalyse von 11 Studien aus dem Jahr 2019, die das Ansprechen von AFP auf eine systemische Behandlung (Chemotherapie, antiangiogene Therapie oder Sorafenib) bei 1.037 Patienten untersuchte, identifizierte das Ansprechen von AFP mit einem längeren OS (HR, 0,33; p < 0,001; Lit. 3). , 13–23).In jüngerer Zeit sind Daten aus Studien zu Prüftherapien aufgetaucht.Ein frühes AFP-Ansprechen bei Patienten mit AFP-Spiegeln von > 20 ng/ml vor der Behandlung war mit einer höheren Behandlungswirksamkeit von Immun-Checkpoint-Inhibitoren (Inhibitoren des programmierten Zelltodproteins 1 und/oder Anti-CTL-assoziiertes Antigen 4) bei Patienten mit fortgeschrittenem HCC assoziiert (7 ).Verglichen mit Patienten ohne Ansprechen zeigten Patienten mit einem frühen AFP-Ansprechen, definiert als >20 % Rückgang der AFP-Serumspiegel innerhalb der ersten 4 Wochen nach Behandlungsbeginn im Vergleich zu den Spiegeln vor der Behandlung, ein längeres OS [angepasste HR (aHR), 0,089;P = 0,003] und PFS (aHR, 0,128; P < 0,001; Lit. 7).Die Phase-III-Studie CELESTIAL hat kürzlich gezeigt, dass die AFP-Kontrolle (definiert als kein Anstieg gegenüber den Ausgangswerten) nach 8 Wochen der beste Prädiktor für ein längeres OS (HR, 0,50; P < 0,001) und ein längeres PFS (HR, 0,48; P < 0,001) war ) bei Patienten mit fortgeschrittenem HCC, die mit Cabozantinib behandelt wurden (8).In den Phase-III-Studien REACH und REACH-2 war das Ansprechen auf AFP bei mit Ramucirumab behandelten Patienten mit einem längeren OS (HR 0,45; P < 0,001) assoziiert und wurde als prädiktiver Biomarker für die Therapie mit Ramucirumab etabliert (24).Darüber hinaus wurden kürzlich Daten aus der Praxis veröffentlicht, die das Ansprechen auf AFP als potenziellen Surrogat-Biomarker für die Wirksamkeit der systemischen Behandlung unterstützen (9, 10).Es gibt jedoch Einschränkungen bei diesen Studien.Die Definition des AFP-Ansprechens variierte zwischen den Studien, wobei die Reduktion des AFP-Ausgangswerts um >/≥20 % und >/≥50 % die vorherrschenden gewählten Grenzwerte waren.Darüber hinaus reichte der Zeitpunkt, zu dem das AFP-Ansprechen bestimmt wurde, von 1 Woche bis 3 Monate nach Behandlungsbeginn, wobei 1 Monat am häufigsten vorkam.Bemerkenswert ist auch, dass in den meisten dieser Studien die Definition des AFP-Ansprechens willkürlich gewählt wurde (3, 4).Angesichts dieser Einschränkungen und der sich ändernden Behandlungslandschaft muss der Nutzen von AFP als potenzieller Ersatz-Biomarker mit neueren Methoden weiter evaluiert werden.Zu den jüngsten Fortschritten auf dem Gebiet des HCC gehört die weltweite Zulassung von Atezolizumab + Bevacizumab zur Behandlung von inoperablem HCC, das nicht mit einer vorherigen systemischen Therapie behandelt wurde (2).Die Zulassungen basieren auf den Ergebnissen der Phase-III-IMbrave150-Studie, in der Atezolizumab + Bevacizumab statistisch signifikante und klinisch bedeutsame Verbesserungen gegenüber Sorafenib bei den koprimären Endpunkten OS und PFS gemäß RECIST (IRF-RECIST) Version 1.1 (2 ).Verglichen mit der Standardtherapie Sorafenib führte diese Kombination zu einer Verringerung des Sterberisikos um 42 % und einer Verringerung des Risikos für Krankheitsprogression oder Tod um 41 %, zusammen mit einer 2,5-monatigen Verbesserung des medianen PFS bei der Primäranalyse .Reaktionen wurden unabhängig von den AFP-Ausgangswerten beobachtet.Der Behandlungsvorteil von Atezolizumab + Bevacizumab im Vergleich zu Sorafenib blieb bei einer Nachbeobachtung von weiteren 12 Monaten erhalten (Median: 15,6 Monate; Lit. 25).Diese Phase-III-Daten stimmten mit den Ergebnissen der Phase-Ib-Studie GO30140 überein, die eine vielversprechende Antitumoraktivität für Atezolizumab + Bevacizumab zeigte (26).Wir untersuchten die Verwendung der AFP-Reaktion als potenziellen Surrogat-Biomarker für die Wirksamkeit der Kombination von Atezolizumab + Bevacizumab und zur Information der Patientenversorgung.Nach Berücksichtigung der Einschränkungen früherer Studien (dh begrenzte Begründung für die Wahl des AFP-Cutoffs und des Zeitpunkts, an dem das AFP-Ansprechen bestimmt wurde), wählten wir für diese explorative Analyse einen zweistufigen Ansatz.Zunächst analysierten wir Daten von mit Atezolizumab + Bevacizumab behandelten Patienten in Gruppe A der Phase-I-Studie GO30140, um eine unterstützende Begründung für einen angemessenen Schwellenwert für das AFP-Ansprechen und einen geeigneten Zeitpunkt für die Bestimmung des AFP-Ansprechens zu liefern.Anschließend validierten wir den prognostischen Wert des AFP-Ansprechens bei Patienten, die in der Phase-III-IMbrave150-Studie Atezolizumab + Bevacizumab erhielten, unter Verwendung der abgeleiteten, optimierten Parameter aus GO30140.Die Einzelheiten der beiden Studien GO30140 (NCT02715531) und IMbrave150 (NCT03434379) wurden zuvor veröffentlicht (Abb. 1A; Lit. 2, 26).Beide Studien wurden in Übereinstimmung mit den Richtlinien der International Conference on Harmonization für gute klinische Praxis und den Grundsätzen der Deklaration von Helsinki durchgeführt.Die Genehmigung des Protokolls wurde vom institutionellen Prüfungsausschuss oder der Ethikkommission an jedem Standort eingeholt.Alle Patienten gaben ein schriftliches Einverständnis.Patienten aus diesen Studien wurden in diese explorative Analyse eingeschlossen, wenn sie alle 3 Wochen mit Atezolizumab (1.200 mg) + Bevacizumab (15 mg/kg) intravenös behandelt wurden und zu Studienbeginn ein genaues AFP-Ergebnis verfügbar war (Patienten mit AFP-Ergebnissen, ausgedrückt als „weniger als“ oder „größer als“ bestimmte Schwellenwerte wurden ausgeschlossen), hatten AFP-Ausgangswerte von ≥ 20 ng/ml und hatten ein genaues AFP-Ergebnis, das in 3-, 6- und/oder 9-wöchigen Zeitfenstern verfügbar war.Darüber hinaus mussten Patienten aus GO30140 gemäß IRF-RECIST 1.1 über verfügbare Daten zum Ansprechen verfügen.Studiendesigns.A, GO30140 und IMbrave150.B, Bewertung der AFP-Antwort.aPer American Association for the Study of Liver Diseases Kriterien.bTumorbeurteilungen wurden im ersten Jahr alle 8 Wochen und danach alle 12 Wochen bis zum Tod des Patienten, Krankheitsprogression oder Beginn einer weiteren systemischen Krebstherapie durchgeführt.cTumorbeurteilungen durch CT oder MRT wurden zu Studienbeginn und alle 6 Wochen bis 54 Wochen und danach alle 9 Wochen durchgeführt.Gebot, zweimal täglich;ECOG PS, Leistungsstatus der Eastern Cooperative Oncology Group;IV, intravenös;PO, oral;q3w, alle 3 Wochen;R, Randomisierung;RECIST, Response Evaluation Criteria in Solid Tumors Version 1.1.Studiendesigns.A, GO30140 und IMbrave150.B, Bewertung der AFP-Antwort.aPer American Association for the Study of Liver Diseases Kriterien.bTumorbeurteilungen wurden im ersten Jahr alle 8 Wochen und danach alle 12 Wochen bis zum Tod des Patienten, Krankheitsprogression oder Beginn einer weiteren systemischen Krebstherapie durchgeführt.cTumorbeurteilungen durch CT oder MRT wurden zu Studienbeginn und alle 6 Wochen bis 54 Wochen und danach alle 9 Wochen durchgeführt.Gebot, zweimal täglich;ECOG PS, Leistungsstatus der Eastern Cooperative Oncology Group;IV, intravenös;PO, oral;q3w, alle 3 Wochen;R, Randomisierung;RECIST, Response Evaluation Criteria in Solid Tumors Version 1.1.GO30140-Daten wurden als Trainingskohorte verwendet, da sie vor den IMbrave150-Daten verfügbar waren.In jedem Zeitfenster wurden AFP-Messungen innerhalb von 7 Tagen vor oder nach den Wochen 3, 6 bzw. 9 durchgeführt.Daten von Patienten, die in Gruppe A von GO30140 aufgenommen wurden, wurden verwendet, um den optimalen Zeitpunkt für die AFP-Messung und die optimalen AFP-Grenzwerte zu identifizieren, um Patienten nach ihrem besten bestätigten Ansprechen gemäß IRF-RECIST 1.1 zu differenzieren, d Response (CR + PR; Responder) von Patienten mit stabiler oder progressiver Erkrankung (SD + PD; Nonresponder) und (ii) Patienten, die CR, PR oder SD (Krankheitskontrolle) erreichten, von Patienten mit primärer PD (primäre Progressoren; Abb. 1B).Die Responder-Gruppe ist eine Untergruppe der Krankheitskontrollgruppe.Das AFP-Ansprechen wurde als erreicht angesehen, wenn die Veränderung des AFP-Spiegels des Patienten zum optimalen Zeitpunkt gegenüber dem Ausgangswert innerhalb des Bereichs lag, der durch den optimalen Cutoff-Wert bestimmt wurde.Anschließend wurden die optimalen Grenzwerte und das Zeitfenster anhand aktualisierter Wirksamkeitsdaten von Patienten validiert, die in den Atezolizumab + Bevacizumab-Arm von IMbrave150 aufgenommen wurden (Abb. 1B; Lit. 25).Da die AFP-Reaktion zu jedem Zeitpunkt auf der Grundlage eines 14-Tage-Fensters bestimmt wurde, wurden Patienten aus der IMbrave150-Studie von OS- und PFS-Analysen ausgeschlossen, wenn sie vor dem Ende relevante Ereignisse (d. h. Tod und Tod bzw. Progression) erlebten des Expositionsbeurteilungszeitraums (dh Landmark-Analyse).Bestes Ansprechen gemäß IRF-RECIST 1.1 und modifiziertem RECIST für HCC (HCC mRECIST) wurden verwendet, um die Sensitivität, Spezifität, den positiven prädiktiven Wert und den negativen prädiktiven Wert der AFP-Grenzwerte bei der Differenzierung von Respondern gegenüber Non-Respondern und der Krankheitskontrolle gegenüber primären Progressoren (wie z oben definiert).AFP-Cutoffs wurden auch hinsichtlich ihrer Fähigkeit zur Unterscheidung von Patienten basierend auf (i) OS (definiert als die Zeit von der Randomisierung bis zum Tod jeglicher Ursache) und PFS (definiert als die Zeit von der Randomisierung bis zum Fortschreiten der Krankheit gemäß IRF-RECIST 1.1 oder dem Tod) bewertet jeglicher Ursache, je nachdem, was zuerst auftrat) in der Intention-to-treat-Population und auf (ii) OS und PFS nach Ätiologie-Untergruppe [Hepatitis-B-Virus (HBV), Hepatitis-C-Virus (HCV) und nicht-viral].Deskriptive Statistiken wurden verwendet, um die Baseline-Charakteristika von Patienten zusammenzufassen, die (i) in die Analysen eingeschlossen bzw. ausgeschlossen wurden, (ii) nach AFP-Cutoffs stratifiziert wurden oder (iii) mit AFP < 20 ng/ml gegenüber AFP ≥ 20 ng/ml.Die ROC-Kurve wurde verwendet, um das optimale Zeitfenster und die Grenzwerte aus den GO30140-Daten zu bestimmen (27).Das optimale Zeitfenster für die AFP-Messung wurde auf der Grundlage der Fläche unter der ROC-Kurve bestimmt, wobei die Patienten nach ihrem besten bestätigten Ansprechen gemäß RECIST 1.1 differenziert wurden;Je größer die Fläche unter der ROC-Kurve in jedem Zeitfenster für die AFP-Messung ist, desto besser kann das Modell Patienten zwischen den Responder-Untergruppen unterscheiden (27).AFP-Grenzwerte wurden im optimalen Zeitfenster gewählt, indem die Punkte auf der ROC-Kurve identifiziert wurden, die die Summe aus Sensitivität und Spezifität bei der Differenzierung von Patienten nach dem besten bestätigten Ansprechen gemäß RECIST 1.1 (27) maximierten.Exakte binomiale Konfidenzgrenzen wurden für Testsensitivität, Spezifität und positive und negative Vorhersagewerte berechnet (28).HRs, 95 % Konfidenzintervalle (KI) und P-Werte für OS und PFS wurden mit einem Cox-Proportional-Hazards-Modell unter Verwendung der exakten Bindungsmethode geschätzt, die für kleine Stichprobenumfänge mit diskreten Überlebenszeiten geeignet ist, die gebundene Ereigniszeiten beinhalten können (29 ).Die Landmark-Analyse wurde verwendet, um Ereignisse zu berücksichtigen, die vor dem Ergebnisbewertungsfenster auftraten, wodurch eine Unsterblichkeitsverzerrung in Überlebensanalysen vermieden wurde.Die Modelle wurden an Alter, Ausgangs-AFP und Ätiologie angepasst.P-Werte werden nur zu beschreibenden Zwecken angegeben.Alle Analysen wurden mit R Core Team (2020) (R: A language and environment for statistics Computing. R Foundation for Statistical Computing, Vienna, Austria) durchgeführt.Qualifizierte Forscher können über die Datenanforderungsplattform für klinische Studien (https://vivli.org) Zugang zu individuellen Daten auf Patientenebene beantragen.Weitere Einzelheiten zu den Roche-Kriterien für förderfähige Studien sind unter https://vivli.org/members/ourmembers verfügbar.Weitere Einzelheiten zur globalen Richtlinie von Roche zur Weitergabe klinischer Informationen und zur Beantragung des Zugriffs auf zugehörige klinische Studiendokumente finden Sie unter https://www.roche.com/research_and_development/who_we_are_how_we_work/clinical_trials/our_commitment_to_data_sharing.htm.Von den 104 Patienten aus Gruppe A von GO30140, die Atezolizumab + Bevacizumab erhielten, wurden 58 mit einem AFP-Ausgangswert von ≥ 20 ng/ml in diese explorative Analyse eingeschlossen (ergänzende Abb. S1A).Die AFP-Antworten in den Zeitfenstern von 6 und 9 Wochen waren bei der Identifizierung von Respondern und Patienten mit Krankheitskontrolle statistisch ähnlich (ROC-Ergebnisse sind in der Ergänzungstabelle S1 gezeigt).Das 6-wöchige Zeitfenster wurde gewählt, da es einen früheren Hinweis auf das Ansprechen auf die Behandlung geben kann.Responder wurden am besten von Non-Respondern unterschieden, wenn das AFP um ≥76,1 % gegenüber dem Ausgangswert abnahm.Patienten, die eine Krankheitskontrolle erreichten, wurden am besten von primär progredienten Patienten unterschieden, wenn das AFP gegenüber dem Ausgangswert um ≤ 9,4 % anstieg.Der Einfachheit halber wurden die AFP-Grenzwerte für die Gruppen gerundet: (i) eine Verringerung um ≥75 % zur Identifizierung von Respondern und (ii) eine Erhöhung um ≤10 % zur Identifizierung der Krankheitskontrolle.Die Sensitivität und Spezifität des ≥75 % niedrigeren AFP-Grenzwerts für die Unterscheidung von Respondern und Non-Respondern bei Patienten der Gruppe A von GO30140 betrug 0,71 bzw. 0,91.Unter Verwendung des AFP-Cutoff-Anstiegs von ≤10 % betrug die Sensitivität 0,89 und die Spezifität 1,00 zur Unterscheidung von Krankheitskontrolle und primären Progressoren.Von den 329 Patienten, die Atezolizumab + Bevacizumab in IMbrave150 erhielten, wurden 150 in diese explorative Analyse eingeschlossen (ergänzende Abb. S1B);147 dieser 150 Patienten erhielten in den ersten 6 Wochen zwei Zyklen.Da das Zeitfenster für die AFP-Messung nach 6 Wochen von Tag 35 bis 49 reichte, wurden Patienten aus der IMbrave150-Studie ausgeschlossen, wenn bei ihnen am Tag 49 nach Behandlungsbeginn (Stichtag) vor dem Ende dieses Expositionsbeurteilungszeitraums Progressions- oder Überlebensereignisse auftraten. .Die Wahrscheinlichkeit, dass Patienten aus der Analyse ausgeschlossen werden, wurde untersucht, um die Verallgemeinerbarkeit der in diese Studie eingeschlossenen Kohorte zu bewerten.Es war wahrscheinlicher, dass Patienten aus dieser Analyse ausgeschlossen wurden, wenn sie weißer oder asiatischer Abstammung waren oder wenn sie eine vorherige Therapie erhielten oder keine erhielten (lokal, Strahlentherapie oder Operation; p < 0,05; Ergänzungstabelle S2).Es war wahrscheinlicher (P < 0,05), dass Patienten aufgrund von AFP-Ausgangswerten < 20 ng/ml ausgeschlossen wurden, wenn sie älter oder jünger waren, eine nicht-virale oder virale HCC-Ätiologie hatten, Leberkrebs der Barcelona Clinic (BCLC) im Stadium A1/A4/ B versus Stadium C, oder erhielten eine vorherige Therapie versus erhielten keine vorherige Therapie (P < 0,05; Ergänzungstabelle S3).Baseline-Charakteristika dieser Patienten sind in Tabelle 1 basierend auf den AFP-Cutoffs um ≥ 75 % verringert und ≤ 10 % erhöht dargestellt.Insgesamt hatten die Patienten ein mittleres Alter von 62,0 Jahren und waren überwiegend Männer (81,3 %) asiatischer Abstammung (62,7 %).Die Mehrheit der Patienten wurde als Child-Pugh-Klasse A5 (70,7 %) und BCLC-Stadium C (85,3 %) klassifiziert, hatte einen Eastern Cooperative Oncology Group Performance Score (ECOG PS) 0 (67,3 %) und eine HBV-Ätiologie (54,0 %). hatten zuvor eine lokoregionäre Therapie erhalten (63,3 %).Baseline-Charakteristika stratifiziert nach AFP-Cutoffs.Abkürzungen: AFP, Alpha-Fetoprotein;BCLC, Barcelona Clinic Leberkrebs;ECOG PS, Leistungspunktzahl der Eastern Cooperative Oncology Group;IQR, Interquartilbereich.aUmfasst lokale Therapie, Strahlentherapie und Operation.Bei jedem AFP-Grenzwert wurden Unterschiede in den Baseline-Charakteristika zwischen Respondern und Non-Respondern beobachtet.Verglichen mit Patienten mit einer AFP-Abnahme von <75 % hatten mehr Patienten mit einer AFP-Abnahme von ≥75 % einen höheren AFP-Wert zu Studienbeginn (Median: 2.907 vs. 616 ng/ml; P = 0,006) oder hatten eine virale Ätiologie (82,1 % gegenüber 74,8 %, P = 0,07).Darüber hinaus waren Patienten mit einem AFP-Anstieg von ≤ 10 % im Vergleich zu Patienten mit einem AFP-Anstieg von > 10 % jünger (Median: 61,0 vs. 65,0 Jahre alt; p = 0,039).Folglich wurde das Cox-Modell an Alter, Ausgangs-AFP und Ätiologie angepasst.Bei Patienten mit IMbrave150 betrug die Sensitivität und Spezifität des ≥75 %-Abnahme-AFP-Grenzwerts für die Differenzierung von Respondern und Non-Respondern 0,59 (95 %-KI: 0,42–0,74) bzw. 0,86 (95 %-KI: 0,78–0,92) (Tabelle 2).Die Sensitivität betrug 0,77 (95 % KI: 0,68–0,85) und die Spezifität 0,44 (95 % KI: 0,27–0,62), wenn der AFP-Cutoff-Anstieg von ≤10 % verwendet wurde, um zwischen Patienten, die eine Krankheitskontrolle erreicht hatten, und primären Progressoren zu unterscheiden.Wie in Abb. 2 dargestellt, erzielte die Mehrheit der Patienten mit einer Abnahme des AFP um ≥ 75 % ein objektives Ansprechen, und bei den meisten Patienten mit einer Zunahme des AFP um ≤ 10 % war die Krankheit unter Kontrolle.Die HCC-mRECIST-Kriterien generierten ähnliche Sensitivitäts- und Spezifitätsschätzungen für beide Grenzwerte bei Patienten von IMbrave150.Positive und negative prädiktive Werte jedes Cutoffs sind ebenfalls in Tabelle 2 dargestellt. Angesichts der geringeren Leistung in der Validierungskohorte, insbesondere für den AFP-Cutoff-Anstieg von ≤10 %, um zwischen Patienten mit Krankheitskontrolle und primären Progressoren zu unterscheiden, eine zusätzliche explorative Analyse wurde durchgeführt, um die Testeigenschaften für die üblicherweise verwendeten Cutoffs von ≥20 % AFP-Verringerung und ≥50 % AFP-Verringerung für die IMbrave150-Kohorte zu bewerten (Ergänzungstabelle S4).Auf der Grundlage der Summe aus Sensitivität und Spezifität bleibt die Abnahme um ≥75 % der optimale Grenzwert zur Unterscheidung von Respondern und Non-Respondern, während zur Unterscheidung der Krankheitskontrolle gegenüber primären Progressoren eine Abnahme um ≥ 20 % besser zu funktionieren scheint.Sensitivität und Spezifität von AFP-Cutoffs bei der Differenzierung von Patienten nach Ansprechstatus gemäß IRF-bewertetem RECIST 1.1 und HCC mRECIST.Abkürzungen: AFP, Alpha-Fetoprotein;HCC mRECIST, HCC-modifizierter RECIST;IRF, unabhängige Prüfeinrichtung;RECIST 1.1, Response Evaluation Criteria in Solid Tumors Version 1.1.Wasserfalldiagramm der AFP-Änderung 6 Wochen nach Studienbeginn und bestes bestätigtes Ansprechen gemäß IRF-RECIST 1.1.AFP, Alpha-Fetoprotein;CR, vollständiges Ansprechen;IRF-RECIST, unabhängige Prüfeinrichtung – bewertete Response Evaluation Criteria in Solid Tumors Version 1.1;PD, progressive Krankheit;PR, partielles Ansprechen;SD, stabile Krankheit.Wasserfalldiagramm der AFP-Änderung 6 Wochen nach Studienbeginn und bestes bestätigtes Ansprechen gemäß IRF-RECIST 1.1.AFP, Alpha-Fetoprotein;CR, vollständiges Ansprechen;IRF-RECIST, unabhängige Prüfeinrichtung – bewertete Response Evaluation Criteria in Solid Tumors Version 1.1;PD, progressive Krankheit;PR, partielles Ansprechen;SD, stabile Krankheit.Beide AFP-Cutoffs waren in der Gesamtpopulation mit OS und PFS assoziiert (Abb. 3).Patienten in IMbrave150, deren AFP-Spiegel nach 6 Wochen um ≥ 75 % gegenüber dem Ausgangswert abnahmen, hatten zum Zeitpunkt des Datenschnitts kein medianes OS erreicht, während Patienten, deren AFP-Spiegel um < 75 % abnahmen, ein medianes OS von 14,2 Monaten hatten (aHR, 0,36; 95 % KI: 0,20–0,66, P < 0,001, Abb. 3A).Bei Patienten, deren AFP-Spiegel um ≤ 10 % gegenüber > 10 % gestiegen waren, betrug das mediane OS 23,7 bzw. 10,6 Monate (aHR, 0,45; 95 % KI: 0,29–0,70; P < 0,001; Abb. 3B).OS von Patienten in IMbrave150, die mit Atezolizumab + Bevacizumab behandelt wurden, stratifiziert nach AFP-Cutoffs nach 6 Wochen.A, ≥75 % AFP-Abnahme.B, ≤ 10 % AFP-Anstieg.PFS von Patienten in IMbrave150, die mit Atezolizumab + Bevacizumab behandelt wurden, stratifiziert nach AFP-Cutoffs nach 6 Wochen.C, ≥75 % AFP-Abnahme.D, ≤ 10 % AFP-Anstieg.aGeschätzt unter Verwendung eines Cox-Proportional-Hazards-Modells, adjustiert für Baseline-AFP, Alter und virale Ätiologie.AFP, Alpha-Fetoprotein;HR, Hazard Ratio;mo, Monate;NE, nicht schätzbar;OS, Gesamtüberleben;PFS, progressionsfreies Überleben.OS von Patienten in IMbrave150, die mit Atezolizumab + Bevacizumab behandelt wurden, stratifiziert nach AFP-Cutoffs nach 6 Wochen.A, ≥75 % AFP-Abnahme.B, ≤ 10 % AFP-Anstieg.PFS von Patienten in IMbrave150, die mit Atezolizumab + Bevacizumab behandelt wurden, stratifiziert nach AFP-Cutoffs nach 6 Wochen.C, ≥75 % AFP-Abnahme.D, ≤ 10 % AFP-Anstieg.aGeschätzt unter Verwendung eines Cox-Proportional-Hazards-Modells, adjustiert für Baseline-AFP, Alter und virale Ätiologie.AFP, Alpha-Fetoprotein;HR, Hazard Ratio;mo, Monate;NE, nicht schätzbar;OS, Gesamtüberleben;PFS, progressionsfreies Überleben.Das mediane PFS bei Patienten mit einer Abnahme des AFP um ≥ 75 % betrug 13,2 Monate im Vergleich zu 6,7 Monaten bei Patienten mit einer Abnahme des AFP um < 75 % (aHR, 0,46; 95 % KI: 0,28–0,77; P < 0,001; Abb. 3C) .Bei Patienten mit einem Anstieg des AFP von ≤ 10 % gegenüber > 10 % betrug das mediane PFS 9,9 bzw. 5,5 Monate (aHR, 0,40; 95 % KI: 0,24–0,66; P < 0,001; Abb. 3D).Bei Patienten mit HBV-Ätiologie wurde ein längeres OS bei Patienten mit einer Abnahme um ≥ 75 % (aHR, 0,22; 95 % KI: 0,07–0,68; p = 0,008) und einem Anstieg des AFP um ≤ 10 % (aHR, 0,38; 95 % KI) beobachtet : 0,21–0,69; p = 0,002) im Vergleich zum Rest dieser Untergruppe (Patienten mit einer Abnahme von <75 % bzw. einer Zunahme von >10 % des AFP).Ein längeres PFS wurde auch bei Patienten mit einer Abnahme um ≥ 75 % (aHR, 0,46; 95 % KI: 0,22–0,95; p = 0,037) und einer Zunahme des AFP um ≤ 10 % (aHR, 0,38; 95 % KI: 0,18–0,81; P = 0,012, Tabelle 3) im Vergleich zum Rest dieser Untergruppe.Bei Patienten mit HCV oder nichtviralen Ätiologien war keiner der Grenzwerte mit längerem OS oder PFS verbunden (p > 0,05).OS und PFS gemäß AFP-Cutoffs und HCC-Ätiologie.Abkürzungen: AFP, Alpha-Fetoprotein;IRF, unabhängige Prüfeinrichtung;OS, Gesamtüberleben;PFS, progressionsfreies Überleben;RECIST 1.1, Response Evaluation Criteria in Solid Tumors Version 1.1.aGeschätzt anhand eines Proportional-Hazards-Modells von Cox, angepasst an AFP und Alter zu Studienbeginn.Anhand von Daten von Patienten in der einarmigen Kohorte von GO30140 leiteten wir AFP-Grenzwerte von einer Abnahme um ≥ 75 % und einer Zunahme um ≤ 10 % gegenüber dem Ausgangswert nach 6 Wochen ab, um Responder bzw. Patienten mit Krankheitskontrolle zu identifizieren.Diese Grenzwerte wurden anschließend bei Patienten validiert, die Atezolizumab + Bevacizumab von IMbrave150 mit AFP-Ausgangswerten von ≥ 20 ng/ml erhielten, was das Potenzial für AFP als Surrogat und frühen Biomarker für das Ansprechen zeigt.Verglichen mit Nonrespondern waren mehr Patienten, die basierend auf einem der Cutoffs ein AFP-Ansprechen erreichten, jünger, hatten eine virale Ätiologie und hatten zu Studienbeginn ein höheres AFP.Darüber hinaus waren beide AFP-Cutoffs mit längerem OS und PFS verbunden, insbesondere bei Patienten mit HBV-Ätiologie (aHR < 0,5; p < 0,01).Bemerkenswerterweise war der Anteil der Patienten mit HBV zu Studienbeginn bei den AFP-Nonrespondern höher als bei den Respondern, was auch in einer anderen AFP-Studie berichtet wurde (24).Diese Assoziation zwischen HBV-Ätiologie und AFP-Reaktion legt nahe, dass AFP-Cutoffs bei Patienten mit Ausgangs-HBV selektiver sein können als bei Patienten mit HCV oder nicht-viraler Ätiologie, was möglicherweise das längere OS und PFS bei AFP-Respondern mit HBV erklärt.Nichtsdestotrotz wurde auch in den HCV- und nichtviralen Untergruppen ein Trend zu längerem OS und PFS beobachtet, aber weitere Analysen in einer größeren Stichprobe dieser Untergruppen wären erforderlich, um solche Schlussfolgerungen zu bestätigen.Die Ergebnisse dieser explorativen Analyse können klinisch relevant sein, um die Prognose von Patienten zu beurteilen, die 6 Wochen nach Beginn der Behandlung die Kombination Atezolizumab + Bevacizumab erhalten.Insbesondere der Schwellenwert für einen Anstieg der AFP-Spiegel um > 10 % kann am nützlichsten sein, um Patienten zu identifizieren, sorgfältig zu überwachen und zu behandeln, bei denen die Wahrscheinlichkeit einer Krankheitskontrolle und/oder eines verlängerten OS durch die Behandlung mit Atezolizumab + Bevacizumab geringer ist Bedenken Sie, dass ein Patient, der einen frühen AFP-Anstieg zeigt, zu einem späteren Zeitpunkt immer noch eine radiologische Reaktion zeigen kann.Bemerkenswert ist, dass 5 der 43 Patienten, die nach 6 Wochen einen Anstieg des AFP um > 10 % aufwiesen, irgendwann während der Behandlung ein objektives Ansprechen (PR oder CR) zeigten.Umgekehrt kann ein früher AFP-Abfall von ≥75 % sowohl das Vertrauen des behandelnden Arztes als auch des Patienten in die Behandlungswahl stärken.Die Hauptstärke dieser Studie ist das zweistufige Studiendesign, das unsere Arbeit zur ersten macht, die eine unterstützende Begründung für die gewählten AFP-Response-Cutoffs und das Zeitfenster liefert, und die erste, die den prognostischen Wert des AFP-Responses in einer größeren, externen Stichprobe validiert von Patienten.Zu beachten ist, dass keiner der zuvor gemeldeten Cutoffs aus unserer Analyse von GO30140 als optimale Schwellenwerte hervorging.Nur eine andere Studie hat ROC-Kurvenanalysen verwendet, um einen optimalen Grenzwert für die AFP-Reaktion zu identifizieren.Der abgeleitete Cutoff war eine Abnahme der AFP-Spiegel um ≥ 40 % 1 Monat nach Beginn der Behandlung mit Lenvatinib mit Sensitivitäts- und Spezifitätswerten von 1,00 bzw. 0,78 bei der Unterscheidung von Patienten mit Krankheitskontrolle von Patienten mit primärer Progression (9).Obwohl die Leistung dieses Grenzwerts mit dem in unserer explorativen Analyse abgeleiteten Grenzwert vergleichbar war, der ein Anstieg des AFP um ≤ 10 % nach 6 Wochen mit einer Sensitivität von 0,89 und einer Spezifität von 1,00 bei der Identifizierung der Krankheitskontrolle war, lieferte diese Studie keine Rechtfertigung dafür das gewählte Zeitfenster noch ihren Cutoff in einer unabhängigen Validierungskohorte testen (9).In Ermangelung eines validierten Kohortentests ist es schwierig, diese Ergebnisse direkt mit den in unserer Studie berichteten zu vergleichen.Darüber hinaus hat nach Kenntnis der Autoren keine andere Studie explizit die Testeigenschaften ihres gewählten Grenzwerts angegeben, was weitere Vergleiche der Leistung unseres Modells verhindert.Eine Studie führte eine explorative Analyse unter Verwendung maximal ausgewählter Rangstatistiken durch, um einen optimalen AFP-Cutoff zu identifizieren, der die stärkste Assoziation mit OS lieferte (8).Dieser Cutoff wurde jedoch nicht in einer Validierungskohorte getestet und maximal ausgewählte Rangstatistiken können nicht direkt mit unserem Ansatz verglichen werden.Die einzige andere Studie, die eine explorative und Validierungskohorte umfasste, wandte einen willkürlich definierten AFP-Grenzwert und ein willkürlich definiertes Zeitfenster an, anstatt eine explorative Kohorte zu nutzen, um eine optimale AFP-Response-Definition zu identifizieren (22).Zu den Stärken dieser Studie gehört außerdem die Verwendung einer Landmark-Analyse, die ausdrücklich Patienten ausschloss, bei denen vor der Klassifizierung des AFP-Ansprechens Progression oder Überleben auftraten, wodurch eine Unsterblichkeitsverzerrung in Überlebensanalysen vermieden wurde.Eine Einschränkung dieser Analyse besteht darin, dass die Ergebnisse möglicherweise weniger relevant für Patientengruppen sind, die nicht Teil der Studienkohorte waren, z. B. Patienten mit Child-Pugh-Klasse B oder C;mit AFP-Spiegeln < 20 ng/ml;und bei denen vor Tag 50 in der Landmark-Analyse Progression oder Überlebensergebnisse auftraten.Die beiden letztgenannten Untergruppen wurden aus dieser Analyse ausgeschlossen, um die Identifizierung der Reaktion zu verbessern bzw. die Unsterblichkeitsverzerrung zu verringern.In der neuen Ära der personalisierten Gesundheitsversorgung kann unser Ansatz jedoch als Stärke angesehen werden, da er die Ergebnisse einer biologisch relevanten Untergruppe analysiert.Darüber hinaus waren die meisten Studien zum Ansprechen von AFP auf systemische Behandlungen bisher auf ähnliche Patientenkohorten beschränkt.Eine weitere Einschränkung besteht darin, dass die Sensitivität und Spezifität der AFP-Grenzwerte bei der Differenzierung von Patienten gemäß RECIST 1.1 bei IMbrave150 niedriger waren als bei GO30140.Es gab eine Abnahme der Spezifität für den Grenzwert von ≤10 % von 1,00 in GO30140 auf 0,44 in IMbrave150.Weitere explorative Analysen weisen darauf hin, dass der 75-%-Grenzwert der optimale Grenzwert bleibt, um Responder von Non-Respondern zu unterscheiden, während für die Differenzierung der Krankheitskontrolle gegenüber primären Progressoren eine Verringerung um 20 % besser zu funktionieren scheint.Ein möglicher Grund für die Abnahme der Spezifität für den Grenzwert von ≤10 % ist, dass Tumorbewertungen in diesen beiden Studien mit unterschiedlicher Häufigkeit erfolgten (2, 11).In GO30140 wurden die Tumoren im ersten Jahr alle 8 Wochen und danach alle 12 Wochen (11) untersucht, während in IMbrave150 die Tumoren alle 6 Wochen bis Woche 54 und danach alle 9 Wochen untersucht wurden (2).Melden Sie sich an oder erstellen Sie ein Konto