PLOS Medicine veröffentlicht Forschung und Kommentare von allgemeinem Interesse mit klaren Auswirkungen auf die Patientenversorgung, die öffentliche Ordnung oder die Agenda der klinischen Forschung.Perspektive Perspektiven werden von einem Experten in Auftrag gegeben und erörtern die klinische Praxis oder die Auswirkungen einer veröffentlichten Studie auf die öffentliche Gesundheit.Die Originalveröffentlichung muss online frei verfügbar sein.Alle Artikeltypen anzeigen »* E-Mail: mgoldman@i3health.euAngliederung Institut für interdisziplinäre Innovation im Gesundheitswesen, Université libre de Bruxelles (ULB), Brüssel, Belgienhttps://orcid.org/0000-0003-0222-7287Affiliation Division of Hematology, Hemostasis and Thrombosis Unit, Saint-Luc University Hospital, Université catholique de Louvain (UCLouvain), Brüssel, Belgienhttps://orcid.org/0000-0001-5429-8437Zitat: Goldman M, Hermans C (2021) Thrombotische Thrombozytopenie im Zusammenhang mit einer COVID-19-Infektion oder -Impfung: Mögliche Wege zur Thrombozytenfaktor-4-Autoimmunität.PLoS Med 18(5): e1003648.https://doi.org/10.1371/journal.pmed.1003648Urheberrecht: © 2021 Goldman, Hermans.Dies ist ein Open-Access-Artikel, der unter den Bedingungen der Creative Commons Attribution License vertrieben wird, die die uneingeschränkte Nutzung, Verbreitung und Reproduktion in jedem Medium erlaubt, vorausgesetzt, der ursprüngliche Autor und die Quelle werden genannt.Finanzierung: Die Autoren erhielten keine spezifische Finanzierung für diese Arbeit.Interessenkonflikte: Die Autoren haben erklärt, dass keine Interessenkonflikte bestehen.Abkürzungen: ACE2, Angiotensin-Converting-Enzym 2;COVID-19, Coronavirus-Krankheit 2019;IgG, Immunglobulin G;PF4, Blutplättchenfaktor 4;PG, Proteoglykan;SARS-CoV-2, schweres akutes Atemwegssyndrom Coronavirus 2Eine thrombotische Thrombozytopenie, die eine heparininduzierte Thrombozytopenie nachahmt, wurde bei Patienten mit schwerer Coronavirus-Krankheit 2019 (COVID-19) oder nach Immunisierung mit adenoviralen vektorbasierten Impfstoffen gegen das schwere akute respiratorische Syndrom Coronavirus 2 (SARS-CoV-2) beobachtet.Hier diskutieren wir die Pathogenese der Autoimmunreaktion auf den Thrombozytenfaktor 4 (PF4), die diesen Störungen zugrunde liegt.Es gibt überzeugende Beweise dafür, dass Autoimmunität an der Pathogenese von COVID-19 beteiligt ist [1,2].In Bezug auf die schweren Formen der Erkrankung, bei denen die Thromboinflammation im Vordergrund steht, könnten sowohl Endothelzellen als auch Blutplättchen von Autoimmunreaktionen zusätzlich zu einer direkten Virusinfektion und Zytokin-vermittelten Aktivierung betroffen sein [3,4].Erstens wurden im Blut von Krankenhauspatienten mehrere Anti-Phospholipid-Antikörper im Zusammenhang mit der Schwere der Erkrankung und der Bildung von extrazellulären Neutrophilenfallen nachgewiesen, von denen bekannt ist, dass sie zu thrombotischen Ereignissen beitragen [5].Eine kürzlich durchgeführte Studie ergab ferner, dass unter den bei COVID-19-Patienten nachgewiesenen Anti-Phospholipid-Autoantikörpern Immunglobulin G (IgG) gegen Cardiolipin und Phosphatidylserin/Prothrombin diejenigen sein könnten, die die Endothelzellaktivierung antreiben [6].Darüber hinaus wurde vermutet, dass Anti-Annexin-A2-Autoantikörper, die bei kritisch kranken Patienten gefunden wurden, zur Schädigung kleiner Gefäße in der Lunge beitragen [7].Neben der Schädigung von Endothelzellen ist die Aktivierung von Blutplättchen der andere Eckpfeiler des für COVID-19 charakteristischen prothrombotischen Zustands [4].Mehrere Faktoren sind beteiligt, darunter mitochondriale Störungen, die durch Hypoxie, Entzündungsmediatoren und andere Stressoren verursacht werden, was zu einer Thrombozytenhyperaktivierung und Apoptose führt [4,8].Darüber hinaus könnte die Infektion von Blutplättchen durch das SARS-CoV-2-Virus auch zu ihrer Aktivierung über Angiotensin-Converting-Enzym-2 (ACE2)-abhängige [9] sowie Nicht-ACE2-Mechanismen mit Heparansulfat [10] oder CD147 [11] beitragen. .Nach dem Viruseintritt könnte die SARS-CoV-2-ssRNA intrazelluläre Toll-like-Rezeptor-7-abhängige Aktivierungswege auslösen, wie im Fall einer Influenza-Infektion [12].Es wurde auch gezeigt, dass Antikörper-vermittelte Mechanismen, die die Bindung des FcγRIIA-Rezeptors an Blutplättchen beinhalten, zur prokoagulatorischen Aktivität bei schwerem COVID-19 beitragen [13,14].Obwohl die antigene Spezifität dieser Antikörper nicht immer definiert werden konnte, wurde gezeigt, dass in bestimmten Fällen Antikörper gegen PF4 beteiligt sind [15–22].PF4, auch CXCL4 genannt, ist ein tetrameres Chemokin, das in Thrombozyten-Alpha-Granula gespeichert ist [23].Bei der Thrombozytenaktivierung wird PF4 freigesetzt und bindet Polyanionen mit hoher Affinität [24].Tatsächlich wurde gezeigt, dass PF4 eine entscheidende Rolle bei Heparin-induzierter Thrombozytopenie spielt [25].Im Folgenden fassen wir die Hauptmerkmale der Heparin-induzierten Thrombozytopenie zusammen, bevor wir vorschlagen, dass COVID-19- und Adenovirus-vektorisierte COVID-19-Impfstoffe in seltenen Fällen eine autoimmune thrombotische Thrombozytopenie verursachen können, die eine Heparin-induzierte Thrombozytopenie nachahmt.Heparin-induzierte Thrombozytopenie ist eine schwere prothrombotische Erkrankung, die bei weniger als 5 % der Patienten auftritt, die Heparin erhalten.Anti-PF4-Antikörper sind wichtige Biomarker der Heparin-induzierten Thrombozytopenie [25].Sie erkennen ein auf PF4-Tetrameren exponiertes Epitop bei Konformationsänderungen, die durch ihre Wechselwirkung mit Heparin oder anderen langen Polyanionen induziert werden [26].Tatsächlich wurde gezeigt, dass die Injektion von Heparin die Freisetzung von PF4 induziert [27], was zur Bildung von PF4/Heparin-Komplexen führt, die das Komplement aktivieren und komplementabhängig zirkulierende B-Lymphozyten binden [28].B-Zellen, die für die Synthese von PF4-Autoantikörpern verantwortlich sind, weisen einzigartige Eigenschaften auf, die es ihnen ermöglichen, nach einer ersten Exposition gegenüber Heparin schnell eine IgG-Antwort aufzubauen [29].Tatsächlich sind B-Zellen, die Anti-PF4-Antikörper produzieren können, in gesunden Personen vorhanden, jedoch in einem anergischen Zustand, der normalerweise ihre Aktivierung verhindert.Diese B-Zell-Toleranz könnte durch Heparin-Exposition und unter einigen entzündlichen Bedingungen unterbrochen werden [30].In diesen Situationen lösen Anti-PF4-IgG-Antikörper über mehrere Mechanismen eine Thrombusbildung und Thrombozytopenie aus.Immunkomplexe, die mit an Heparin gebundenem PF4 zusammengesetzt sind, induzieren die Blutplättchenaktivierung und -aggregation durch Quervernetzung von FcγRIIA-Rezeptoren [25].Anti-PF4-Antikörper aktivieren auch die prokoagulatorische Aktivität von Monozyten durch Quervernetzung ihrer FcγRI-Rezeptoren und von Endothelzellen über die Erkennung von PF4, das fest an Oberflächenproteoglykane (PGs) gebunden ist [31].Thrombozytopenie resultiert aus verstärkter Apoptose und Clearance von mit Antikörpern beschichteten Blutplättchen zusätzlich zum Verbrauch im Gerinnungsprozess [8].Ein prothrombotisches Syndrom mit allen Merkmalen einer Heparin-induzierten Thrombozytopenie wurde ohne Heparin-Exposition berichtet [32].Diese Beobachtungen führten zur Definition einer sogenannten „spontanen heparininduzierten Thrombozytopenie“, die durch Anti-PF4-Autoantikörper verursacht wird, die durch Polyanionen hervorgerufen werden, die die in PF4-Tetrameren durch Heparin induzierten Konformationsänderungen reproduzieren [33].Potenzielle Polyanionen, die eine „spontane Heparin-induzierte Thrombozytopenie“ auslösen, umfassen bakterielle Wandkomponenten, Nukleinsäurematerialien oder endogene PGs, die von geschädigten Zellen freigesetzt werden.Die hohe Inzidenz thrombotischer und thromboembolischer Ereignisse während einer schweren COVID-19-Erkrankung führt zu einer häufigen Gabe von Heparin bei betroffenen Patienten [34].Thrombosen können sich an ungewöhnlichen Stellen wie zerebralen Venennebenhöhlen entwickeln [35].Wenn sich in diesem Setting eine Thrombozytopenie entwickelt, muss als mögliche Ursache eine Heparin-induzierte Thrombozytopenie in Betracht gezogen werden [18].Tatsächlich berichten mehrere Studien über das Vorhandensein von Anti-PF4/Heparin-Antikörpern bei COVID-19-Patienten.Allerdings treten diese Antikörper manchmal auch ohne Heparingabe auf [18].Darüber hinaus aktivieren sie nicht immer Blutplättchen in Gegenwart von Heparin/PF4-Komplexen [36], obwohl sie dies in Gegenwart von PF4 allein tun [14], was darauf hindeutet, dass sie durch einen anderen Mechanismus als die klassische Heparin-induzierte Thrombozytopenie induziert wurden [26].Es gibt tatsächlich klinisch-biologische Beweise dafür, dass eine Infektion mit SARS-CoV-2 allein eine Antikörper-vermittelte thrombotische Thrombozytopenie hervorrufen kann.Es wurde festgestellt, dass im Serum von Patienten mit schwerem COVID-19 vorhandene IgG-Antikörper über FcγRIIA-Rezeptor-abhängige Mechanismen Thrombozytenapoptose und prokoagulatorische Aktivität induzieren [13].Die antigene Spezifität dieser Antikörper wurde nicht definiert, aber man kann spekulieren, dass zumindest einige von ihnen gegen PF4 gerichtet sind.Das Modell, das wir in Abb. 1 vorschlagen, basiert zunächst auf der Hyperaktivierung von Blutplättchen während COVID-19, was zur Freisetzung von PF4 im Kreislauf führt [37].Zirkulierendes PF4 könnte Komplexe mit endogenen polyanionischen PGs bilden, die von geschädigten Endothelzellen freigesetzt werden.Syndecan-1 und Endocan sind potenzielle PG-Kandidaten, da ihre Serumspiegel bei schwerkranken COVID-19-Patienten in Verbindung mit anderen Markern einer Endothelschädigung erhöht sind [38–40].Zwischen PF4 und polyanionischem PG aus Endothelzellen gebildete Komplexe würden dann extrafollikuläre B-Zellen stimulieren, die Anti-PF4-Antikörper produzieren.Tatsächlich wurde zuvor vermutet, dass Autoimmunreaktionen, die durch extrafollikuläre B-Zellen ausgelöst werden, an der Pathophysiologie von schwerem COVID-19 beteiligt sind [41].Anti-PF4-Antikörper würden dann die Abfolge von Ereignissen rekapitulieren, die für Heparin-induzierte Thrombozytopenie verantwortlich sind.Neben Anti-PF4-Autoantikörpern könnten auch Anti-Phospholipid-Antikörper zur Thrombozytenaktivierung sowie antivirale Antikörper beitragen, wie sie bei anderen Infektionen beobachtet wurden [42,43].(A) SARS-CoV-2 induziert die Freisetzung von PF4 durch aktivierte Blutplättchen und von polyanionischem PG durch Endothelzellen (z. B. Syndecan und Endocan).(B) Komplexe von PF4 und PG legen immunogene PF4-Epitope frei, die extrafollikuläre B-Lymphozyten aktivieren, die PF4-Autoantikörper sezernieren.(C) PF4-Autoantikörper binden Komplexe von PF4 und PG auf Blutplättchen und Endothelzellen und stimulieren deren prokoagulatorische Aktivitäten.Die Quervernetzung von FcγRIIA-Rezeptoren fördert auch die Apoptose und die Clearance von mit Antikörpern dekorierten Blutplättchen.COVID-19, Coronavirus-Krankheit 2019;PF4, Blutplättchenfaktor 4;PG, Proteoglykan;SARS-CoV-2, schweres akutes Atemwegssyndrom Coronavirus 2.https://doi.org/10.1371/journal.pmed.1003648.g001In europäischen Ländern wurden mehrere Beobachtungen prothrombotischer thrombozytopenischer Ereignisse nach Impfung mit dem Adenovirus-Vektor-Impfstoff ChAdOx1 nCoV-19-Impfstoff (Vaxzevria, Oxford/AstraZeneca) gemeldet [44–46].Die Inzidenz dieser Ereignisse ist sehr gering (etwa 1 von 100.000 Empfängern), aber im Vergleich zur Hintergrundrate immer noch signifikant.Da das klinische Erscheinungsbild häufig an eine heparininduzierte Thrombozytopenie erinnert, wurde die Hypothese einer impfstoffinduzierten Autoimmunantwort auf PF4 aufgestellt.Tatsächlich berichteten Greinacher und Kollegen, Schultz und Kollegen sowie Scully und Kollegen über den Nachweis von Blutplättchen-aktivierenden Anti-PF4-Antikörpern in Seren von Patienten, die innerhalb von 4 bis 16 Tagen nach der Injektion von ChAdOx1 nCoV-19 an ungewöhnlichen thrombotischen Ereignissen im Zusammenhang mit Thrombozytopenie litten Impfstoff [44–46].Kurz nach diesen Beobachtungen wurden in den USA 17 Fälle von thrombozytopenischen Thrombosen gemeldet, die Hirnvenennebenhöhlen betrafen, nachdem der Ad26.COV2.S-Impfstoff (Janssen/Johnson & Johnson), ein weiterer adenoviraler Vektor-basierter COVID-19-Impfstoff, verabreicht wurde [47]. .Auffallenderweise waren Serum-Anti-PF4-Antikörper bei den 11 Patienten vorhanden, bei denen danach gesucht wurde [47].Bisher gibt es keine Hinweise auf eine erhöhte Inzidenz ähnlicher Ereignisse nach Verabreichung von mRNA-Impfstoffen, was auf eine Rolle der adenoviralen Vektoren bei der Induktion der Anti-PF4-Autoimmunantwort hindeutet.Tatsächlich berichteten Greinacher und Kollegen kürzlich, dass ChAdOx1 nCoV-19-Impfstoff-induzierte Anti-PF4-Antikörper nicht mit dem SARS-CoV-2-Spike-Protein kreuzreagieren, was ein Phänomen der molekularen Mimikry zwischen dem viralen Protein und PF4 ausschließt [48].Dieselbe Gruppe formulierte mehrere Hypothesen über die Impfstoffkomponenten, die beteiligt sein könnten, einschließlich von Adenovirus-abgeleiteten Substanzen [49].Da bekannt ist, dass Adenoviren Thrombozyten aktivieren [50], ist es plausibel, dass der replikationsdefiziente adenovirale Vektor direkt für die Freisetzung von Thrombozyten-abgeleitetem PF4 verantwortlich sein könnte.Diese Hypothese impliziert jedoch, dass erhebliche Mengen von Impfstoffpartikeln nach intramuskulärer Injektion in den Blutkreislauf gelangen würden, was unwahrscheinlich erscheint.Ein in Abb. 2 dargestelltes alternatives Szenario würde Endothelzellen umfassen.Tatsächlich werden Endothelzellen nach intramuskulärer Injektion effizient transduziert [51].Transduzierte Endothelzellen könnten durch das Spike-Protein, das sie synthetisieren, direkt geschädigt werden, wie aus In-vitro- und In-vivo-Beobachtungen hervorgeht [52,53].Darüber hinaus könnten Endothelzellen das Spike-Protein auf ihrer luminalen Seite exponieren, möglicherweise gebunden an PG der Glykokalyx, da gezeigt wurde, dass Heparansulfat-PGs Bindungsfaktoren für das Spike-Protein sind [54].Blutplättchen könnten dann durch das an Endothelzellen gebundene Spike-Protein rekrutiert und aktiviert werden [9].Von aktivierten Blutplättchen freigesetztes PF4 könnte sich mit anionischen PGs verbinden, die von Endothelzellen abgegeben werden.In einem solchen Szenario würden sowohl das Adenovirus als auch das Spike-Protein zur Bildung von immunogenem PF4 nach der Impfung mit COVID-19-Impfstoffen auf Adenovirus-Vektorbasis beitragen.Nach intramuskulärer Injektion infizieren Impfstoff-Adenoviren Endothelzellen und induzieren deren Produktion des SARS-CoV-2-Spike-Proteins.Heparansulfat PG könnte das Spike-Protein auf der luminalen Seite von Endothelzellen binden oder von geschädigten Zellen freigesetzt werden.Spike-Proteine ​​würden Blutplättchen über ACE2-abhängige und ACE2-unabhängige Mechanismen aktivieren.Von aktivierten Blutplättchen freigesetztes PF4 würde nach der Bindung von Heparansulfat PG, das von Endothelzellen abgegeben wird, immunogen werden.ACE2, Angiotensin-Converting-Enzym 2;COVID-19, Coronavirus-Krankheit 2019;PF4, Blutplättchenfaktor 4;PG, Proteoglykan;SARS-CoV-2, schweres akutes Atemwegssyndrom Coronavirus 2.https://doi.org/10.1371/journal.pmed.1003648.g002Autoantikörper gegen PF4 tragen zur thrombotischen Thrombozytopenie bei, die gelegentlich während COVID-19 oder nach Impfung mit adenoviralen vektorbasierten Impfstoffen gegen SARS-CoV-2 auftritt.Wir schlagen vor, dass Heparansulfat-PG, das von beschädigten Endothelzellen abgegeben wird, dazu beiträgt, PF4 immunogen zu machen.In Bezug auf thrombotische Ereignisse nach der Impfung wird es wichtig sein, die Rolle des adenoviralen Vektors im Hinblick auf die aktuellen Entwicklungen anderer Impfstoffe, die auf der gleichen Technologie basieren, zu spezifizieren.Schließlich ist weitere Forschung erforderlich, um die Risikofaktoren zu identifizieren, die seltene Personen für diese schweren Komplikationen prädisponieren.Weitere Informationen zu den PLOS-Themenbereichen finden Sie hier.Ist das Themengebiet „COVID 19“ auf diesen Artikel anwendbar?ja NeinIst das Themengebiet „Blutplättchen“ auf diesen Artikel anwendbar?ja NeinIst das Themengebiet "Endothelzellen" auf diesen Artikel anwendbar?ja NeinIst das Themengebiet „Heparin-induzierte Thrombozytopenie“ auf diesen Artikel anwendbar?ja NeinIst das Themengebiet "Antikörper" auf diesen Artikel anwendbar?ja NeinIst das Themengebiet „Plättchenaktivierung“ auf diesen Artikel anwendbar?ja NeinIst das Themengebiet „SARS CoV 2“ auf diesen Artikel anwendbar?ja NeinIst das Themengebiet "Virale Impfstoffe" auf diesen Artikel anwendbar?ja NeinPLOS ist eine gemeinnützige 501(c)(3) Corporation, #C2354500, mit Sitz in San Francisco, Kalifornien, USA