Die Therapie des Mammakarzinoms bewegt sich zwischen der Intensivierung der Behandlung, der Suche nach Deeskalationsmöglichkeiten und der Individualisierung der verschiedenen Optionen.
Im Jahr 2014 erkrankten 69 220 Frauen und 650 Männer in Deutschland neu an einem Mammakarzinom; 17 670 Frauen und 134 Männer starben an Brustkrebs (1). Somit ist das Mammakarzinom die häufigste Krebserkrankung und Krebstodesursache bei Frauen in Deutschland.
Durch den vermehrten Einsatz von molekulardiagnostischen Verfahren sowie Agenzien der zielgerichteten Therapie ist die Behandlung von Mammakarzinompatientinnen (und einem kleinem Anteil -patienten)* in den letzten Jahren zunehmend individualisierter geworden. Gleichzeitig ist die Brustkrebssterblichkeit zurückgegangen. Die tumorspezifische, stadienunabhängige 5-Jahres-Überlebensrate beträgt rund 90 %, für Patientinnen mit regionalem Lymphknotenbefall noch 85 % (2). Für Letztere gilt heutzutage ebenfalls der kurative Ansatz im Gegensatz zu Patientinnen mit Fernmetastasen.
Die im Text benannten Empfehlungen für das frühe und fortgeschrittene Mammakarzinom beruhen unter anderem auf den Empfehlungen der Arbeitsgemeinschaft Gynäkologische Onkologie von 2019 (www.ago-online.de/de/start/).
Operative Therapie: Die lokale Therapie mit einer operativen Entfernung des Primärtumors ist ein wichtiger Bestandteil der Behandlung von Mammakarzinompatientinnen und wird seit einigen Jahren in zunehmendem Maße weniger radikal und schonender durchgeführt (3). Bei brusterhaltenden Eingriffen ist ein tumorfreier Resektionsrand (,,no ink on tumor‘‘, R0) das anvisierte Behandlungsziel.
Der Lymphknotenstatus wird präoperativ durch eine klinische und bildgebende Untersuchung bestimmt, bei unauffälligen Untersuchungsergebnissen (cN0) ist die Sentinellymphonodektomie (SLNB) das Standardverfahren. Die SLNB kann bei cN0-Patientinnen auch sicher nach der neoadjuvanten systemischen Therapie (NST) durchgeführt werden (4). Bei suspekten Lymphknoten soll eine Stanzbiopsie zur Sicherung einer Tumorinfiltration angestrebt werden. Durch eine Clipmarkierung des klinisch auffälligen, bioptisch gesicherten Lymphknotens (Target-Lymphknoten) vor Beginn der NST und Resektion des Sentinel- und clipmarkierten Lymphknotens (,,targeted axillary dissection‘‘, TAD) nach Therapieende konnte in einer 2016 publizierten Studie eine Falsch-negativ-Rate von 2,1 % erzielt werden (5). Wird nach Beendigung der NST und nachfolgender TAD eine Konversion von pN+ zu ycN0 festgestellt, kann unter Umständen auf die Axilladissektion verzichtet werden; ein Standardvorgehen ist dies jedoch nicht und muss durch weitere prospektive Studiendaten untermauert werden (6).
Neoadjuvante systemische Therapie: Patientinnen, deren Mammakarzinome tumorbiologisch aggressive Muster aufzeigen und bei denen sich daher die Notwendigkeit für eine Chemotherapie (CTx) implizieren lässt, werden vermehrt neoadjuvant therapiert (7). Die Wirksamkeit der NST ist vergleichbar mit der adjuvanten Therapie, bietet aber die zusätzlichen Vorteile der In-vivo-Sensitivitätstestung und eines Downstagings des Tumors. (8). Die NST wird gemäß den intrinsischen Subtypen indiziert, dabei wird die Kombination von modernen, zielgerichteten Substanzen mit dosisdichten CTx-Regimen bevorzugt (9). Patientinnen mit ,,human epidermal growth factor receptor 2“-(HER2-)positivem und tripelnegativem Brustkrebs (TNBC) erreichen nach einer NST in circa 50 % eine pathologische Komplettremission (pCR) (10, 11), die als Surrogatparameter für ein verbessertes krankheitsfreies Überleben (DFS) und Gesamtüberleben (OS) gilt (12). Bei kardial gesunden Patientinnen wird in der Regel eine Anthrazyklin/Taxan-(AT-)basierte CTx empfohlen, alternativ erzielte die Gabe von Docetaxel/Cyclophosphamid (DC) bei TNBC und hormonrezeptorpositiven (HR-positiven) Patientinnen eine vergleichbare Effektivität. In mehreren Studien zeigte sich eine dosisdichte einer konventionell dosierten CTx überlegen, insbesondere bei Hochrisikopatientinnen. In einer vor Kurzem publizierten Metaanalyse von 26 randomisierten Studien und 37 298 Studienteilnehmern mit Brustkrebs reduzierte eine dosisdichte Therapie (kürzere Abstände oder sequenziell) das 10-Jahres-Risiko für einen Rückfall oder den Tod durch Brustkrebs moderat, ohne die Mortalität zu erhöhen (13). Bei Patientinnen mit mehr als 3 positiven Lymphknoten, die eine dosisdichte CTx erhalten hatten, war die absolute Überlebensrate nach 10 Jahren Follow-up 10 % höher als in der Kontrollgruppe unter konventionellem Regime (14).
Bei HER2-positiven Patientinnen wird die CTx mit einer Anti-HER2-Therapie kombiniert und sollte nach der CTx/Operation bis zur Komplettierung von einem Jahr gegeben werden. Die duale Blockade aus Trastuzumab und Pertuzumab ist vor allem bei Frauen mit positiven axillären Lymphknoten und/oder HR-negativem Status der Monotherapie mit Trastuzumab überlegen (15–17). Bei Patientinnen mit einem nodal-negativen Karzinom < 3 cm kann eine Deeskalation erwogen werden und Antikörper können nur mit Paclitaxel kombiniert werden.
Bei TNBC-Patientinnen kann die Hinzunahme von Carboplatin zum Standardtherapieregime erwogen werden, da dies zu einer signifikanten Verbesserung der pCR-Rate und des DFS führte (18, 19). Bei HR-positivem, HER2-negativem Mammakarzinom mit niedrigem Risiko wird eine endokrine Therapie (ET) empfohlen; bei hohem Risiko wird eine CTx bevorzugt, gefolgt von einer ET.
Postneoadjuvante Therapie: Der pCR-Status hat nicht nur einen prognostischen Wert, sondern beeinflusst auch das weitere therapeutische Vorgehen (8). Patientinnen mit einer pCR, insbesondere HR-negative/HER2-positive und TNBC, haben eine bessere Prognose als Patientinnen, die keine pCR erreicht haben (non-pCR) (20, 21). HR-positiven Frauen wird, unabhängig vom pCR-Status, eine ET gemäß der prä- beziehungsweise postmenopausalen Phase empfohlen. Bei HER2-positivem Mammakarzinom mit pCR wird bei niedrigem Risiko eine 12-monatige Behandlungsdauer mit Trastuzumab angezeigt (22), bei hohem Risiko (z. B. pN+ und/oder HR-negativ) das duale Regime in Kombination mit Pertuzumab (23). Bei HER2-positiven, Non-pCR-Patientinnen erzielte die Behandlung mit Trastuzumab-Emtansin (T-DM1) nach 3 Jahren Follow-up ein signifikant besseres (invasives) DFS von > 11 % im Vergleich zu der mit Trastuzumab therapierten Kontrollgruppe (24). Basierend auf diesen Ergebnissen, gilt T-DM1 bereits als Bestandteil der postneoadjuvanten Therapie, die Zulassung wird für November 2019 erwartet. Bei Non-pCR-TNBC erzielte die postoperative Erweiterung der Therapie mit Capecitabin im Rahmen einer japanischen Studie eine Verbesserung des DFS und OS (25) und wird für diese Patientengruppe empfohlen. Um die pCR als prognostischen Faktor zur weiteren Therapieplanung zu nutzen, ist in den letzten Jahren eine deutliche Verlagerung hin zur NST in der Behandlung von Mammakarzinompatientinnen zu verzeichnen.
Adjuvante endokrine Therapie: Alle Mammakarzinompatientinnen mit positivem HR-Status (Östrogenrezeptor und/oder Progesteronrezeptor) und ohne Kontraindikationen sollen eine ET erhalten. Bei einer immunhistochemischen Bestimmung gelten ≥ 10 % HR-positiver Zellen als endokrin sensitiv (26), in Bezug auf den idealen Schwellenwert gibt es immer noch keinen klaren Konsens (27). Eine ET wird ab 1 % Positivität empfohlen.
In der Entscheidungsfindung zwischen einer alleinigen ET und einer chemoendokrinen Therapie sind molekulare Genexpressionsprofile (z. B. Oncotype DX®, Endopredict®, Mammaprint® oder Prosigna®) in bestimmten Situationen als Standard zusammen mit den klassischen Faktoren (z. B. Grading, Ki-67) anzusehen (28). So haben postmenopausale Patientinnen mit einem intermediären 21-Gen-Rezidivscore (11–25, Oncotype DX®) keinen Vorteil von einer adjuvanten CTx, gefolgt von einer ET, und sollten ausschließlich endokrin behandelt werden (29). Prämenopausale Patientinnen mit einem RS > 16 und einem histopathologischen Hochrisikoprofil scheinen einen zusätzlichen Nutzen von der CTx zu haben. Inwieweit der zusätzliche Nutzen über die CTx-bedingte ovarielle Suppression erzielt wird, ist Gegenstand zukünftiger Untersuchungen. Allen Patientinnen mit einem RS > 25 sollte eine CTx empfohlen werden (29, 30).
Standardmäßig wird die adjuvante ET 5 Jahre verabreicht. Bei prämenopausalen Patientinnen mit erhöhtem Risiko kann die Behandlung mit Tamoxifen von 5 auf 10 Jahre verlängert werden mit Verbesserung des DFS und OS (31, 32). Die Suppression der ovariellen Funktion mittels Gonadotropin-Releasing-Hormon (GnRH) ist bei weiterhin prämenopausalen Hormonwerten nach erfolgter CTx indiziert (33). Frauen, die bei Diagnosestellung prämenopausal waren und während der ersten 5 Jahre unter Tamoxifen postmenopausal wurden, profitieren von einer erweiterten Therapie (2,5–5 Jahre) mit einem Aromatasehemmer (34).
Bei postmenopausalen Frauen kann ebenfalls eine Verlängerung der Behandlung mit Tamoxifen (5 weitere Jahre) in Betracht gezogen werden, allerdings scheint ein Wechsel zu Aromatasehemmern wirksamer zu sein (35). Nach Vorbehandlung mit Aromatasehemmern soll eine erweiterte Gabe für 2–5 Jahre nur Patientinnen mit erhöhtem Rückfallrisiko und bei guter Verträglichkeit vorbehalten sein (36); eine Therapiepause von bis zu 3 Monaten ist vertretbar (37).
Zurzeit wird in mehreren Studien evaluiert, ob Cyclinabhängige-Kinasen-(CDK)4/6-Inhibitoren, die bei metastasierten, endokrin sensiblen Mammakarzinomen bereits ein neuer Standard sind, in Kombination mit ET als sogenannte endokrinbasierte Therapie auch bei frühem Brustkrebs mit einem erhöhten Rückfallrisiko von Vorteil sind (38).
Adjuvante Strahlentherapie: Hinsichtlich der adjuvanten Radiotherapie wird eine Hypofraktionierung (höhere Einzeldosen, niedrigere Gesamtdosis) einer Normofraktionierung (niedrigere Einzeldosen, höhere Gesamtdosis) mittlerweile vorgezogen (39, 40). In einer Patientengruppe mit niedrigem Rückfallrisiko und einer Lebenserwartung von weniger als 10 Jahren, bedingt durch Komorbiditäten oder hohes Alter, kann gegebenenfalls ganz auf eine Radiotherapie verzichtet werden oder (bei Alter von ≥ 70 Jahren) eine Teilbrustbestrahlung angeboten werden (41, 42).
Nach einer Mastektomie ist eine Bestrahlung der Thoraxwand bei Patientinnen mit > 3 positiven Lymphknoten, T3/T4-Tumoren und/oder positiven Resektionsrändern indiziert, insbesondere bei jungen Patientinnen; bei 1–3 positiven Lymphknoten und dem Vorliegen von zusätzlichen Risikofaktoren wird ebenfalls eine Postmastektomiebestrahlung empfohlen (43, 44). Bei Patientinnen mit einem Befall von ≥ 4 oder Level-III- oder supra- und infraklavikulären Lymphknoten soll eine Bestrahlung der supra- und infraklavikulären Lymphknoten, unabhängig von der Tumorgröße, erfolgen (45, 46).
Tritt eine Brustkrebserkrankung während einer Schwangerschaft auf, so soll die Schwangere, so gut es geht, entsprechend den Richtlinien für Nichtschwangere behandelt werden. Allerdings sind Einschränkungen bei der Stadienbestimmung sowie der systemischen Therapie und Radiotherapie angezeigt, um eine Schädigung des Fötus zu vermeiden (47).
Ein Mammakarzinom beim Mann soll analog zur Behandlung bei einer Frau therapiert werden. Dies betrifft insbesondere die CTx sowie die Blockade des HER2 mit Trastuzumab (48, 49). Tamoxifen soll standardmäßig als ET angeboten werden (50), wobei es auch einige klinische Daten zur Wirksamkeit von Aromatasehemmern und GnRH sowie Fulvestrant und GnRH gibt (51).
Axilläre Lymphknotenmetastasen in Kombination mit einem okkulten Mammakarzinom treten selten auf (< 1 %) (52), eine Radiotherapie und Axilladissektion sind probate Therapieoptionen (53). Die bildgebende Diagnostik sollte eine Mammografie, Ultraschall und Magnetresonanztomografie enthalten (54).
Da ungefähr die Hälfte der Patientinnen Gebrauch von Elementen der Komplementärmedizin macht, sollten sie diesbezüglich befragt und hinsichtlich etwaiger Interaktionen mit der schulmedizinischen Standardtherapie beraten werden. Verschiedene Methoden der Mind-Body-Medizin (z. B. Verhaltenstherapie, Entspannungsverfahren, Meditation) haben zu einer allgemeinen Verbesserung der Lebensqualität geführt (55); 6 Monate nach Interventionsende wurde noch eine leichte Verminderung von Angst, Depression und Verbesserung der Schlafqualität festgestellt (56). Allerdings basieren die Daten auf Studien, die in Bezug auf Design und Ergebnisse recht heterogen waren (57).
Das Behandlungsspektrum von Patientinnen mit fortgeschrittenem oder metastasiertem Mammakarzinom ist gerade in den letzten Jahren durch zielgerichtete und immunonkologische Substanzen deutlich erweitert worden.
Palliative endokrine und zielgerichtete Therapie: CDK4/6-Inhibitoren (Abemaciclib, Palbociclib, Ribociclib) eignen sich, meist in Kombination mit ET, mehrheitlich für die Behandlung von HER2-negativen, HR-positiven Patientinnen (58). Für postmenopausale Patientinnen ist eine Kombination mit nichtsteroidalen Aromatasehemmern oder Fulvestrant angezeigt (59).
Für 2020 ist die Zulassung von Alpelesib zu erwarten, einem Phosphoinositid-3-Kinase-(PI3K-)Hemmer, der in der zweiten endokrinen Therapielinie, womöglich auch nach Einsatz eines CDK4/6-Inhibitors, bei PIK3CA-mutierten Patientinnen eingesetzt werden wird (60).
Liegt bei (HR-positiv oder HR-negativ) HER2-negativem Status eine Keimbahnmutation von ,,Breast Cancer Antigen‘‘ (BRCA) vor, so kann eine Behandlung mit einem Poly-(ADP-Ribose-)Polymerase- (PARP-)Inhibitor in Betracht gezogen werden (61). Sowohl Olaparib (62, 63) als auch Talazoparib (64) verbesserten signifikant das progressionsfreie Überleben im Vergleich zur CTx.
Für die HER2-positive Subgruppe ist die duale Blockade aus Trastuzumab und Pertuzumab in Kombination mit einem Taxan der Standard in der Erstlinie (65, 66), bei Progress folgt T-DM1 (67). In der dritten Linie kann die Kombination Trastuzumab und Lapatinib eingesetzt werden, um eine Chemotherapiepause zu ermöglichen (68).
Seit August 2019 ist der erste Checkpointinhibitor gegen ,,programmed death-ligand 1‘‘ (PD-L1), Atezolizumab, in Kombination mit nabPaclitaxel in der Erstlinientherapie des metastasierten PD-L1-positiven TNBC zugelassen und eröffnet in dieser prognostisch sehr schlechten Gruppe eine neue und nachhaltige Therapieoption (69).
Fernmetastasen: Die klassische therapeutische Therapie für Patientinnen mit Fernmetastasen besteht in der systemischen Therapie; ein chirurgischer Ansatz soll nur in Einzelfällen mit Oligometastasierung, gutem Allgemeinzustand und einem gebührenden Abstand zwischen Primärtherapie und einem Auftreten von Metastasen in Betracht gezogen werden (70–73). Vor Beginn der Therapie soll ein histologischer Abgleich der Metastase inklusive HR- und HER2-Status getätigt werden, da sich Letztere im Verlauf der Brustkrebserkrankung ändern können.
Mehr als 30 % bestimmter Hochrisikopatientinnen (z. B. HER2-positiv, TNBC) entwickeln zerebrale Metastasen (74). Die Präsenz von Hirnmetastasen ist eine prägnante Einschränkung des weiteren Überlebens und der Lebensqualität (75). Demgegenüber stehen leider nur wenige Behandlungsmethoden, und eine Registrierung im Register ,,Brain Metastases in Breast Cancer‘‘ der German Breast Group wird nahegelegt. Als lokale Therapie wird eine stereotaktische Radiochirurgie oder Resektion des Tumors einer Ganzkopfbestrahlung vorgezogen (76, 77).
Prof. Dr. med. Sherko Kümmel Interdisziplinäres Brustkrebszentrum, Evang. Kliniken Essen-Mitte
Prof. Dr. med. Jens Blohmer Klinik für Gynäkologie, Charité Campus Mitte, Berlin
Prof. Dr. med. Wolfgang Janni Klinik für Frauenheilkunde und Geburtshilfe, Universitätsklinikum Ulm:
Prof. Dr. med. Marc Thill Klinik für Gynäkologie und Gynäkologische Onkologie, Agaplesion Markus Krankenhaus
Dr. med. Mattea Reinisch Interdisziplinäres Brustkrebszentrum, Evang. Kliniken Essen-Mitte
Interessenkonflikt: Prof. Kümmel erhielt Beraterhonorare von den Firmen Roche, Genomic Health, Novartis, Amgen, Celgene, Daiichi Sankyo, Astra Zeneca, Somatex, MSD, Pfizer, Puma Biotechnology, PfM medical und Lilly, darüber hinaus auf Drittmittelkonten Gelder für Forschung und klinische Studien von Somatex sowie Reisekostenerstattungen von Roche und Daiichi Sankyo. Prof. Blohmer erhielt Vortrags- und Beraterhonorare von Amgen, ASTRA, MSD, Novartis, Pfizer, Roche sowie Reisekostenerstattungen von Pfizer und Roche. Prof. Janni erhielt Beraterhonorare, Reisekostenerstattungen sowie Gelder für klinische Studien von Sanofi-Aventis, Novartis, Roche, Pfizer, Lilly, Astra Zeneca, Chugai, GSK und Eisai. Prof. Thill erhielt Berater- und Vortragshonorare von Amgen, Astra Zeneca, Biom‘Up, Celgene, Daiichi Sankyo, Eisai, Genomic Health, Lilly, MSD, Norgina, Neodynamics, Novartis, Pfizer, pfm Medical, Roche, RTI Surgical, Sysmex, Tesaro, Clovis, Connect media, Hexal, MCI, Medtronic, Omniamed sowie Kongressgebühren von Roche, Celgene, Astra Zeneca und Pfizer. Dr. Reinisch erhielt Beraterhonorare von Novartis und Roche, Vortragshonorare von Novartis, Roche, Pfizer und MSD sowie Reisekosten und Kongressgebührenerstattungen von Celgene, Novartis und Pfizer.
* Im gesamten Text ist unter dem Begriff „Patientinnen“ ein kleiner Anteil männlicher Patienten, die an einem Mammakarzinom erkrankt sind, subsumiert.
Literatur im Internet: www.aerzteblatt.de/lit4619
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